肠道丁酸的研究进展

 

[摘要] 丁酸是短链脂肪酸的一种，是肠道上皮细胞中的重要营养物质。除了对肠道健康有重要作用外，其在抗肿瘤、治疗神经炎和糖尿病等方面都有应用价值。同时基于养殖业绿色发展的需求，其抗炎作用可以避免抗菌药物的滥用，作为绿色、无污染、无残留的新型饲料原料保障畜牧业的持续健康发展。本文主要从肠道丁酸生成，对人和动物肠道菌群平衡、消化能力，以及对炎症的影响等方面进行总结，并且阐述其在人类健康以及动物生产方面的应用。

[关键词]肠道丁酸；丁酸；肠道微生物；短链脂肪酸；肠道菌群失调

丁酸又称为酪酸，为一种短链脂肪酸，主要通过肠道微生物发酵未消化的碳水化合物产生。作为肠道上皮细胞中的主要营养物质，其由结肠上皮细胞吸收，随之代谢并产生能量。

一定浓度的丁酸在肠道中可以维持肠道菌群平衡，增强肠道屏障，提高免疫反应，抑制腹泻、癌变等肠道疾病的发生。从外界摄取的丁酸在到达大肠发挥作用前便已被吸收，故体内产生丁酸的微生物具有研究意义。同时，为了养殖业健康发展，避免细菌耐药性的产生，自2020年后国家明令禁止饲料中添加抗菌药物。因此绿色、健康的微生态制剂成为了新的研究热点。本文归纳丁酸的来源、在肠道的作用及相关应用，以促进丁酸的深入研究与开发应用。

1 肠道丁酸的来源

1.1 肠道产丁酸细菌 

  肠道丁酸的主要来源是肠道产丁酸菌属，丁酸可通过细菌发酵肠道内未消化的葡萄糖等碳水化合物产生，也可利用乙酸或是乳酸作为发酵的碳源产生。产丁酸菌主要包括梭菌属(Clostridium)、梭杆菌属(Fusobacterium)和真杆菌属(Eubacterium)，如普拉梭菌(Faecalibacterium prausnitzii)、Butyricicoccus pullicaecorum、罗斯氏菌属等，其中代表菌种是丁酸梭菌(Clostridium butyricum)。丁酸梭菌又称为酪酸菌，为一种严格厌氧的革兰阳性菌，常在奶酪、土壤、健康动物的粪便中存在，在温度为36℃，pH值7.2的环境下最适宜生长，当pH值为1.0时仍可生存，具有耐酸、耐高温、耐抗菌药物的特点。

丁酸梭菌在体内的代谢产物，对其自身和宿主的肠道健康都有着重要意义。在动物肠道内，丁酸梭菌产生多种消化酶，帮助机体消化，如淀粉酶、蛋白酶。Gao等发现，在饲料中添加丁酸梭菌可降低嘌呤代谢，减轻炎症，有利于中华绒螯蟹的生长。丁酸梭菌在肠道可合成B族维生素和维生素K，还能促进对维生素E的吸收，增强动物的抵抗力。在肠道内定植后可增加丁酸、乙酸等短链脂肪酸的浓度，使肠道内有益菌数量增加，有害菌数量减少。在养殖方面，可用作绿色、无污染的新型饲料添加剂，能保护环境，保障畜牧业持续健康发展。

1.2 肠道丁酸的产生部位  

产丁酸菌主要位于盲肠和结肠，不同个体肠道中的产丁酸菌数目和种类都不同。动物肠道的微生物组成和密度与其出生时接触的微生物、饮食以及自身的肠道上皮细胞结构有关。对于初生动物而言，刚出生的幼体要建立自身的肠道微生物区系，常通过吞食母体的排泄物达成，且该效应能维持一生。研究发现，剖宫产的婴儿由于未接触过母体阴道微生物，其肠道微生物系统的建立及发育较顺产的婴儿更晚。同时，丁酸是乳汁中的天然成分，乳汁不仅是新生儿的营养来源，也是其建立健康肠道微生态的来源。研究发现，初生动物1日龄时，体内很难检测到丁酸等短链脂肪酸，当母乳喂养后，短链脂肪酸的水平增高，后逐渐稳定。成年动物肠道中，微生物的发酵部位通常分为前胃发酵和后肠发酵。前胃由瘤胃、网胃和瓣胃构成，瘤胃中含大量的微生物，是微生物学家们的重点研究部位。后肠发酵分为盲肠发酵和结肠发酵两部分，大量的微生物和消化酶也存在于此。

2 肠道丁酸的作用

2.1 影响肠道消化能力   

饮食是机体营养的主要来源，是维持生命活动的必要条件，消化酶的活性与机体消化能力息息相关。刘震等发现，在保健砂中添加包被丁酸钠可提升乳鸽十二指肠的胰蛋白酶以及脂肪酶活性。Zhao等发现，日粮中丁酸钠的添加对黄颡鱼消化酶、肝胰蛋白酶、胃脂肪酶、肠脂肪酶有显著影响，是理想的生长促进剂。此外，小肠是人体吸收营养物质的重要场所，肠上皮细胞数量、小肠绒毛长度的增加都会使机体对营养物质的吸收能力增强。李宇鹍等发现，用丁酸钠处理高尿酸血症的模型小鼠，能够避免小鼠小肠绒毛大量减少、断裂，避免肠道屏障受损。紧密连接蛋白对维持肠黏膜屏障完整性有重要作用，研究检测发现，丁酸钠处理后的小鼠小肠组织中ZO-1以及Occludin的蛋白和mRNA表达水平高于模型组，小肠组织中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL)一6水平低于模型组。说明丁酸钠可能是通过使紧密连接蛋白ZO-1和Occludin的表达增强，抑制肠道炎症，从而降低肠道通透性，维持肠道屏障完整性。因此丁酸在维持肠道屏障完整性，提升肠道消化能力方面有重要意义。

2.2 影响肠道菌群

肠道中有许多微生物，帮助宿主完成多种生理生化功能。杨铿等研究发现，在虾饲料中添加丁酸梭菌后，厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)的相对丰度更高，软壁菌门(Tenericutes)和变形菌门(Proteobacteria)的相对丰度更低，即促进了肠道中有益菌的生成，抑制了有害菌的产生，使肠道保持更加健康稳定的状态。可能是丁酸进入消化道后产生的氢离子使细菌细胞质稳态改变，抑制了病原微生物生长，为益生菌创造了有利的生长环境。

2.3 调节肠道免疫反应

肠道不仅是营养物质的吸收场所，也是最重要的免疫器官，约有七成以上的免疫细胞(T淋巴细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等)集中在肠道，是机体防御的重要部位。丁酸对细胞增殖和凋亡都有影响，低浓度的丁酸可作为生长促进剂，高浓度的丁酸可诱导细胞凋亡。研究发现，丁酸盐可以通过促进产色氨酸细菌的生长来影响色氨酸代谢，增加血清素代谢产物5-羟基吲哚-3-乙酸(5-HIAA)的产生，激活芳基烃受体，影响调节性B淋巴细胞促进免疫抑制；也可以通过增加调节性T淋巴细胞的丰度恢复免疫稳态。研究显示，在肉鸡日粮中添加包膜丁酸钠可以提高小肠上皮内淋巴细胞(IEL)和十二指肠、回肠的IgA+细胞，以及双歧杆菌的数量，增强肠黏膜的免疫功能。

2.4 缓解炎症反应

炎症性肠病(IBD)为一类特发性肠道炎症性疾病。研究发现，IBD患者的肠道产丁酸细菌减少，这将为开发丁酸成为治疗IBD的药物提供依据。丁酸盐可通过稳定转录因子HIF-1对肠道起保护作用，减轻局部炎症，改善肠道屏障功能；也可通过降低产肠毒素大肠埃希菌相关基因estA、estB的表达，抑制其引发的肠道炎症。研究指出，丁酸可间接抑制IL-1β、NF-κB p50等炎症因子的mRNA表达，减少肾结石患者结石的形成。此外，丁酸作为抗炎的关键介质，对神经炎症也有疗效。研究表明，阿尔茨海默氏症小鼠口服丁酸盐后神经炎症和认知障碍得到改善；睡眠不足的小鼠补充丁酸盐后改善了SD诱导的神经炎症和细胞凋亡，且有效逆转脂多糖(LPS)诱导的BV2细胞炎症反应和细胞神经毒性的影响。综上所述，丁酸可抑制相关炎症因子的表达，促进有益菌增殖，对肠道炎症、神经炎症等其他炎症都有很好的治疗以及预防效果。

2.5 调节血液代谢

肠道中的营养物质和废物通过体循环的方式进入血液，丁酸盐在肠道被吸收，并在肠道黏膜或肝脏中完全代谢，这使得丁酸盐不太可能通过血液循环产生直接影响，而是通过影响血液代谢，进一步影响机体健康。Lokhov 等将临床血液代谢图与肠道微生物群联系起来研究，量化了血液代谢组和微生物群之间关系，揭示两者之间存在紧密联系。有研究显示，LPS诱导山羊免疫应激后，丁酸梭菌的加入可改变其血液生化，发现补充丁酸梭菌可增加血浆IgG、T-AOC等的水平，降低促炎因子的表达，同时也能改善血浆IgA、IL-10、T-SOD和d-脯氨酸的表达，调节血浆脂质代谢。这有助于改善免疫系统的防御功能，缓解LPS诱导的山羊急性免疫应激。见图1。

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图1丁酸的作用机制示意图

3 肠道丁酸的应用

3.1 在人类疾病方面

肠道丁酸具有抗炎、维持肠道微生物平衡的作用，可有效治疗肠炎等肠道疾病，维持肠道健康。产短链脂肪酸细菌丰度的增加可改善肠道上皮细胞对水、钠的吸收，从而改善腹泻。研究表明，酪酸梭菌二联活菌散可辅助奥美拉唑降低肠道炎症水平，改善胃黏膜和胃肠道功能。锌制剂联合酪酸梭菌二联活菌制剂能改善腹泻患儿的炎症反应和血锌水平，促进肠炎症状的缓解，且有较好的安全性。目前，我国主要常用的酪酸梭菌制剂有酪酸梭菌活菌散、酪酸梭菌活菌片和酪酸梭菌活菌胶囊等，可与其他药物制剂联用，提高疾病治疗的效率。

此外，丁酸对多种肿瘤细胞均有抑制作用，且具有一定的选择性，在损伤癌细胞DNA的同时不会抑制正常细胞的生长。正常细胞和癌细胞依赖的能量来源不同，正常细胞的能量来源首选丁酸，经过一系列转化产生大量能量；而癌细胞偏向使用葡萄糖，通过糖酵解来为自身提供能量。由于丁酸未被癌细胞利用，堆积的丁酸抑制了致癌的组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性，从而抑制肿瘤细胞的生长。结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，丁酸抑制肿瘤的作用机制有很多：可通过自噬途径下调HIF-1α蛋白稳定性，从而抑制其下游信号LDHA的表达，以此抑制结肠癌；也可以通过调节小鼠肠道菌群的结构和组成，抑制NF-κB通路并促进细胞凋亡，减少结肠炎相关的结肠癌。此外，丁酸钠与不同抗癌药物联用，对治疗不同类型的癌症也有意义。如与顺铂结合通过线粒体凋亡相关通路治疗胃癌，与索拉非尼联用治疗肝癌等。

丁酸对其他疾病的治疗也有积极意义，可通过组蛋白丁酰化修饰途径，抑制肾脏炎症及纤维化基因表达，改善糖尿病肾病；也可通过抑制炎症反应改善酒精性脂肪肝。此外，还能影响系统性红斑狼疮(SLE)的发病和发展。

3.2 在动物生产中的研究应用

3.2.1 在家禽中的生产应用 

家禽肠道健康的维持是保证其健康生长与高效生产的重要因素，丁酸能够维持肠道菌群平衡，提高对蛋白质的消化能力；还能增加小肠绒毛长度和密度，增长小肠和空肠的长度，因此能提高其对日粮的吸收利用率。研究表明，丁酸钠通过调控组蛋白乙酰化等方式来降低肠道炎症水平，增强肠道免疫。袁文菊等发现，肉鸡日粮在添加包被丁酸钠后，可以提高其免疫力，改善因生长速度快导致的肠道发育不完善、易被细菌感染等缺点。同时，丁酸可以代替抗菌药物在饲料中的使用，符合国家绿色养殖的理念，更有利于家禽及人类健康。

3.2.2 在水产动物中的生产应用  

由于环境的污染，抗菌药物的滥用，水产动物的生产面临着一定的困难。较禽类而言，水产动物消化酶活性更差，消化道也更短，对饲料的要求更高。研究表明，低质量饲料中的劣质蛋白质，可能会损伤水产动物的肠道，使其黏膜受损。此外，水质的优劣也是水产动物能否健康生长的重要条件。丁酸梭菌作为一种厌氧菌，能够分解养殖池塘中的粪便、动物尸体等有机物，抑制有害菌繁殖，改善水质，提高水产动物的生存环境。研究发现，喂食含有丁酸梭菌的饲料后，罗非鱼消化酶活性以及机体免疫力均增强，并且添加丁酸梭菌能稳定水的pH值，增加反硝化细菌数，将NH4-N和NO3-N降解为对鱼类无害的物质。目前，丁酸在水产方面的研究应用还处在探索阶段，含丁酸饲料的质量、在水中的有效时间、与其他菌的相互影响，以及丁酸对水产动物具体的作用机制等仍处在不太成熟的阶段，因此需加大研究，促进水产养殖的健康持续发展。

3.2.3 在反刍动物中的生产应用  

研究表明，日粮中补充丁酸盐可改善瘤胃和十二指肠的发育和成熟，减少断奶前犊牛腹泻的发生。在奶牛日料中添加丁酸梭菌后，可在产奶量无变化的前提下，改善体外发酵。瘤胃是反刍动物对营养物质消化吸收的重要场所，丁酸可以通过改善瘤胃上皮细胞的增殖和凋亡，从而使瘤胃乳头增长，促进幼龄反刍动物瘤胃发育，对维持其健康和提高生产性能都有重要意义。综上所述，丁酸可提高反刍动物免疫力，改善肠道炎症，但其具体机制还需更进一步研究。见表1。

表1肠道丁酸的主要应用

4 总结与展望

肠道是一个复杂的系统，肠道中的微生物对肠道健康有着重要作用。肠道丁酸在维持动物肠道健康，提高家禽、水产等动物产量，以及抗癌、治疗糖尿病、增强免疫功能等方面均有重要意义，但在实际生产应用中还存在一些问题：如丁酸在饲料中的最适添加量与动物种类、年龄和环境的关系；其添加是否会对其他部位有影响或产生潜在功效。过量的丁酸会对机体产生不利影响，研究发现，高剂量丁酸盐会对小鼠大脑中线粒体的功能产生一定影响，同时也会导致神经递质减少，产生可逆的毒性作用。因此，在使用过程中应把控好用量，更好地发挥其优势。其次，一些产丁酸菌对生长环境有较高要求，这导致可能还有许多产丁酸菌尚未被分离出来，需不断加强研究提升科学技术。此外，动物和人类的微生物群存在差异，人体内的乳酸杆菌在已识别细菌中只占(0.25±0.06)%，而小鼠的乳酸杆菌占(26.25±5.61) %。故肠道丁酸在人体内的研究可作为科研工作以后重视的方向。中医药研究发现，中药可通过影响肠道菌群发挥作用，且许多方剂在治疗胃肠道疾病方面有一定效果，这对研究短链脂肪酸与中药配伍有积极意义。但中药方剂成分复杂，如要发挥两者更大的价值还需不断研究。综上所述，加深对肠道丁酸在生产以及人类健康方面的研究，对实现其价值最大化具有重要意义。

参考文献：略

作者：狄嘉欣，郭梅芳等发表于《中国感染控制杂志》2024年第9期。