肠道菌群调控动物肝脏脂质代谢的研究进展
摘要：随着人们对微生物-肠-肝轴熟知度和认可度的提高，科研人员对肠道菌群在肝脏脂质代谢过程中发挥作用的研究也逐渐深入。文章从脂蛋白、胆汁酸(BA)、短链脂肪酸(SCFAs)和胃肠道激素等角度出发，综述了肠道菌群调控动物肝脏脂质代谢的研究进展，以期为畜牧养殖产业中通过调控肠道菌群丰度与多样性调节机体脂质代谢过程，预防和治疗动物肝脏脂代谢紊乱相关疾病提供理论依据。
关键词：肠道菌群；肝脏；脂质代谢；短链脂肪酸；微生物-肠-肝轴
肝脏脂质代谢紊乱将直接降低肝脏功能，导致动物生产性能下降，提高疾病易感性。肠道菌群是寄居在肠道中的微生物的总称，参与维持宿主能量稳态、葡萄糖代谢和脂质代谢过程，甚至发挥类内分泌器官功能。肠道菌群的组成与肥胖、脂肪变性、非酒精性脂肪肝病及Ⅱ型糖尿病等脂质代谢紊乱性疾病联系紧密，当肠道菌群失衡时宿主的脂质代谢功能就会受到损害，导致脂质积累损伤肝脏功能。目前，随着研究人员对肠道菌群认识的不断深入，通过调节肠道菌群组成来治疗临床疾病已成为研究热点和有效手段。本文从脂蛋白、胆汁酸(BA)、短链脂肪酸(SCFAs)和胃肠道激素等角度出发，综述了肠道菌群调控动物肝脏脂质代谢的研究进展，以期为通过调控肠道菌群组成与丰度，改善肝脏脂质代谢水平，治疗动物肝脏脂肪代谢紊乱引起的相关疾病提供理论依据，帮助提高养殖业的经济效益。
1 肠道菌群的多样性及其主要功能
肠道微生物约为1×1014个，种类超过1000种，其在生物体出生后开始迅速在肠道内定植，随着年龄的增长肠道菌群的多样性不断发生变化，到成年后趋于稳定。肠道菌群与机体共生，在体内从生长、发育、消化、营养吸收、能量供应、脂肪代谢、免疫调节等多方面影响宿主健康。肠道菌群在胃肠道内的定植受基因、环境、饮食、年龄、性别等因素影响。
1.1 肠道菌群的多样性
人和动物的肠道菌群主要由厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、梭杆菌门、疣微球菌门、蓝藻菌门、螺旋体门等组成，其中优势菌群集中在厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门。
厚壁菌门是人体和高等哺乳动物肠道内数量最多的一类细菌，占总菌群的50%～60%。厚壁菌门中含有多种能够产生丁酸的细菌。丁酸、乙酸含量的增加可能会促进肥胖者从食物中获取能量。乙酸酯被吸收后可以作为肝脏中脂肪生成和糖异生的底物，促进脂质生成。厚壁菌门在肠道内的丰度与机体营养吸收能力呈正相关，当厚壁菌门丰度增加20%时，机体能量收获增加约627.6 kJ。拟杆菌门在肠道内占总菌群的10%～48%，是肠道内的第二大优势类群，部分拟杆菌具有发酵碳水化合物、参与多糖代谢、BA和类固醇代谢、维持肠道生理功能等诸多功能，对机体产生有利作用。但拟杆菌门对营养过剩的饮食习惯十分敏感，摄人的热量超过维持体重所需时，拟杆菌门数量会减少。变形菌门在肠道内数量较少，多数为致病菌，包括大肠杆菌、沙门氏菌、霍乱弧菌等，变形菌门增多可引起肠道黏液生成减少，导致肠道屏障损伤并发生炎症。γ-变形菌门和普雷沃氏菌都与内源性乙醇产生有关，在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者体内，γ-变形菌门和普雷沃氏菌含量丰富，乙醇水平明显更高，表明肝脏损伤与变形菌门丰度增加有关。放线菌门中的双歧杆菌属在肠道内较为常见，其丰度与肥胖的发生率成反比。双歧杆菌属的胆盐水解酶(BSH)能够水解小肠中形成的结合BA，从而减少肠道对脂肪的吸收。给高脂饮食诱导的Ⅱ型糖尿病模型小鼠饲喂寡果糖后，肠道中双歧杆菌数量增加，小鼠对葡萄糖耐受增强，血浆和脂肪的促炎性细胞因子水平降低，糖尿病症状改善，表明调节双歧杆菌丰度能够治疗代谢性疾病。
1.2 肠道菌群的主要功能
动物体内的肠道菌群与机体组织、器官及微生物相互协调。肠道菌群在维持内环境平衡中发挥着十分重要的作用，也影响着宿主的健康状况。肠道菌群在机体内的功能主要包括以下几个方面：1)营养作用。肠道菌群能够促进肠道的发育。拟杆菌、双歧杆菌、梭菌等在肠道内为优势菌，能够产生多种SCFAs，为肠道上皮细胞提供营养，促进上皮细胞的生长与分化。一些有益菌能够维持肠道菌群平衡，促进糖、蛋白质、脂肪等营养物质的消化和吸收并参与合成多种蛋白质和维生素，还能与氨基酸分解的NH3结合合成人体必需的氨基酸供宿主利用。2)代谢作用。肠道菌群能够代谢宿主自身不能消化的碳水化合物，最终分解成乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs。肠道菌群的代谢产物能在宿主的某些代谢过程中提供各种酶、参与生化代谢过程及BA、脂类的代谢过程，表明肠道菌群是宿主体内代谢活动的重要参与者。3)保护作用。菌群处于平衡状态时具有很强的稳定性、抵抗力和恢复力，能够促进机体健康，保护宿主肠道屏障的完整性，其中厌氧菌和兼性厌氧菌可诱导肠道黏膜产生免疫反应，抵抗病原微生物的入侵，增强宿主肠道的抵抗力
1.3 影响肠道菌群多样性的因素
在宿主出生、发育、成熟、老年直至死亡的过程中，肠道菌群结构都在不断发生变化。婴儿时期肠道内多为兼性厌氧菌，逐渐发育成熟到成年时期，严格厌氧菌成为优势菌，而到了老年之后，由于肠道机能减弱，不同个体的肠道菌群结构会产生不同程度的改变。宿主的行为和健康状态影响着肠道菌群结构和多样性，继而产生个体间和种属间的差异。影响肠道菌群多样性的因素包括以下几个方面：1)宿主的基因型会影响肠道菌群结构。ChenC.Y.等研究结果表明，全同胞个体间的肠道菌群组成的相似性比不相关个体间更高。宿主的基因型在一定程度上也可以改变肠道菌群的组成，有研究发现瘦素(leptin)基因突变的纯合子(ob/ob)小鼠模型发生肥胖时伴随着肠道中拟杆菌门和厚壁菌门比例的减少。2)宿主饮食习惯在一定程度上决定了肠道菌群的组成，食草动物肠道菌群组成的多样性最高，其次是杂食动物，最后是食肉动物。宿主饮食结构改变也能调节肠道菌群结构，从而改变宿主的健康状况。当肥胖人群减少高脂、高碳水化合物饮食时，体重下降的同时体内肠道菌群的比例也逐渐趋向于健康人群。3)宿主性别也会影响肠道菌群的多样性，由于性激素的原因，年轻女性比年轻男性具有更高的肠道菌群生物多样性。4)宿主的生活环境、健康状态、行为，例如运动、服用药物等均可影响肠道菌群的多样性。肥胖个体肠道内厚壁菌门的数量较多，宿主更易从食物中吸收能量；运动能够使宿主肠道内产丁酸的菌群数量增多；服用药物如抗生素会使肠道内细菌总量大幅度减少，益生菌如双歧杆菌的数量相对减少。
2 肝脏脂质代谢
肝脏是糖类、脂类、蛋白质代谢的关键场所，并且参与了机体的营养代谢、外源物质代谢、胆汁分泌、血容量调节、免疫防御、内分泌调控，维持脂质和胆固醇(CHOL)稳态等多项生理过程。其中肝脏脂质代谢对生命活动具有重要意义，脂质在各种酶的作用下被消化吸收、合成或分解，最终加工为机体所需物质，参与机体正常生理机能。脂质代谢过程主要包括脂质的合成代谢和分解代谢两部分。
2.1 肝脏脂质的来源
肝脏脂质主要来源于从食中摄取的脂质、脂肪组织合成的脂质和肝脏从头合成的脂质。
2.1.1 从饮食中摄取的脂质
当机体摄入膳食脂肪后，脂质经过胆汁乳化形成小分子三酰甘油(TG)，随后在胰腺和小肠分泌的脂肪酶的作用下将TG水解为游离脂肪酸(FFA)和甘油一酯，少部分TG完全水解成脂肪酸(FA)和甘油。进入肠道的脂质被小肠黏膜细胞吸收并在滑面内质网重新酯化形成TG；随后再在粗面内质网上与磷脂、CHOL和蛋白质一起被包装成乳糜微粒(CM)，经过血液输送到肌肉、脂肪组织和其他部位。经CM再次运输到肝脏的TG被肝细胞内的溶酶体吞噬降解并释放出FA。
2.1.2 脂肪组织合成的脂质
血浆中的FA是肝脏TG的主要来源。当禁食、饥饿或交感神经兴奋时，肾上腺素、去甲肾上腺素和胰高血糖素的分泌增加会激活脂肪分解过程中的限速酶(激素敏感脂肪酶)，促进机体将储存的TG水解成FFA和甘油，这一过程被称为脂肪动员。FFA与血清蛋白结合后释放到血液中，随血液运送到肝脏，导致肝脏对FA的摄入随之增加。
2.1.3 肝脏从头合成的脂质
当机体摄取的碳水化合物充足时，肝脏将多余的葡萄糖转化为FA，来储存能量，这一过程称为脂肪的从头合成(DNL)。DNL过程在细胞质中进行，合成FA的直接原料是乙酰辅酶A(乙酰-CoA)，因此能够合成乙酰-CoA的物质都可以作为脂肪酸合成的碳源，其中糖是最主要的碳源。葡萄糖分解产生的丙酮酸在线粒体中氧化脱羧生成乙酰-CoA，通过三羧酸转运体系将乙酰-CoA从线粒体内转移到细胞质中参与FA合成。
2.2 肝脏脂质的分解
肝脏脂质的分解主要指TG的分解。TG是由一个甘油分子和三个FA缩合而成的，通常以脂肪组织的形式储存在机体中，当机体需要能量时，TG会在酶的作用下水解成FFA和甘油，随血液循环供机体利用。甘油分解的过程包括甘油活化、生成磷酸二羟丙酮、甘油异生成糖或者糖原、甘油彻底氧化。甘油活化是指在甘油磷酸激酶的作用下，甘油与三磷酸腺苷(ATP)产生酸化作用生成-磷酸甘油和二磷酸腺苷；α-磷酸甘油在α-磷酸甘油脱氢酶的催化下生成磷酸二羟丙酮；磷酸二羟丙酮在细胞质中经一系列反应形成葡萄糖，再进一步形成糖原。磷酸二羟丙酮也可以与三磷酸甘油醛经过糖的有氧氧化进入三羧酸循环彻底氧化生成二氧化碳、水和ATP。此外，FA分解也可以为机体提供大量能量，FA在线粒体基质中的β-氧化从羧基端β-碳原子开始，碳链逐次断裂，每次断裂都会产生一个乙酰-CoA和少了两个碳原子的脂酰-CoA，随后乙酰-CoA经三羧酸循环彻底氧化分解并且释放ATP。
2.3 脂质在机体内的转运
脂质不溶于水，能够被运输至机体的各个部位供组织器官利用，脂质的运输主要依赖于脂蛋白。肝脏和肠道均能合成脂蛋白颗粒，脂蛋白颗粒由脂类(如磷脂、CHOL和TG)和载脂蛋白共同组成。根据脂蛋白的密度，将其分为从小到大的五类：乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)、中间密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)颗粒。CM是其中颗粒最小的脂蛋白，能够将外源性的TG和CHOL(例如膳食中的)从肠道运输至外周组织，供机体消化利用。VLDL主要在肝脏中合成，将内源性的TG和CHOL运送到肝外组织，同时也可以直接或间接地向外周组织提供CHOL。在脂质转运的过程中，VLDL起到核心作用，这种粒子的主要载脂蛋白是由粗面内质网合成的apoB100，apoB100能够摄取脂肪后进入滑面内质网，在其中形成原始的VLDL，随后其与中性脂肪粒结合，通过转运囊泡进入高尔基体，在高尔基体加工成apoVLDL-Ⅱ进入血液，完成脂质的转运。IDL是VLDL的代谢产物，而LDL又是由IDL在肝脏中转化而来，LDL能够将CHOL运至外周组织；HDL则负责将CHOL反向运输至肝脏进行代谢。
3 肠道菌群对肝脏脂质代谢的调控作用
肠道菌群在营养、代谢、免疫等多方面发挥着举足轻重的作用，而脂质代谢为机体生命活动提供了所需的大量能量。随着研究的不断深入，人们发现肠道菌群与脂质代谢之间存在一定联系，肠道菌群结构的改变对机体代谢功能产生显著影响。在肥胖或者是患有其他代谢紊乱疾病的群体中，肠道菌群的组成及代谢产物与正常群体存在较大差异。目前的研究发现，肠道菌群主要通过影响脂蛋白、BA和胆汁酸受体信号、SCFAs、肠道激素和肠道屏障来调节肝脏脂质代谢。
3.1 肠道菌群通过脂蛋白调节脂质代谢
肠道菌群可调节膳食脂质组成、消化和吸收，调控肠道脂蛋白形成。无菌小鼠在高脂肪饮食(HFD)喂养条件下对发展为肥胖表型具有抵抗性，部分原因是肠道菌群的缺失导致肠道对营养物质及脂质消化、吸收和运输能力降低。在饲料中添加鼠李糖乳杆菌的小鼠体重高于正常饲料组小鼠，同时LDL和CHOL水平升高，参与脂质运输的胆囊收缩素α受体表达量增加。给酒精性肝损伤患者饮用含干酪乳杆菌饮料后发现，患者血清中TG和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平分别降低26.56%和23.83%，肠道中乳酸菌和双歧杆菌数量显著增加。肠道中特定菌种与脂蛋白之间存在着密切联系，如双歧杆菌的丰度与血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平呈正相关，而科氏杆菌科的丰度与非血浆HDL-C水平呈正相关。Fu J. Y.等针对893名志愿者的肠道菌群丰度与身体质量指数(BMI)、TG和脂蛋白的相关性展开了研究，基于α多样性分析发现，微生物群操作分类单元(OTU)丰度与BMI和TG呈负相关，与HDL呈显著正相关；而且部分肠道微生物数量与血浆中脂质水平有关，埃格特菌属(Eggerthella)数量与TG水平呈正相关、与HDL水平呈负相关，丁酸单胞菌(Butyricimonas)数量与TG水平呈显著负相关。此外，有研究指出代谢综合征患者的BMI与肠道菌群失调呈正相关，胰岛素抵抗与HDL-C浓度呈负相关。为进一步证实肠道菌群与脂质代谢之间存在相关性，Yang K.L.等采用低饱和脂肪和低能量摄入饮食的生活方式，对1065例代谢综合征患者和健康受试者进行干预，15d短期的饮食干预后，代谢综合征患者血清中TG水平下降；75d长期干预后，44.8%代谢综合征患者血清中VLDL、CM、LDL和HDL含量显著降低，并改善了葡萄糖耐量。
上述研究结果表明，肠道菌群组成及丰度可调节脂蛋白水平、调控脂质代谢进程，未来可进一步探究通过菌群移植方法控制机体肠道菌群组成及丰度，帮助肝脏脂质代谢紊乱的动物恢复脂质代谢平衡。
3.2 肠道菌群通过BA和BA受体信号调节脂质代谢
BA分为初级胆汁酸和次级胆汁酸，初级胆汁酸由肝细胞合成，运输至肠道后，在肠道菌群的作用下，水解脱氢生成次级胆汁酸。在脂肪代谢中，BA可直接乳化膳食脂肪，还可作用于BA受体调节脂质代谢，如激活核受体法尼酯X受体(FXR)以减少脂质合成、促进血浆TG分解、调控葡萄糖代谢，最终减少肝脏脂质积累。研究人员通过建立消除微生物群动物模型或无菌动物模型，发现肠道菌群可通过调节BA-BA受体信号转导来调控肝脏脂代谢。抗生素处理可改变肠道菌群组成并导致BA减少，肠道FXR信号转导受到抑制，并且肠道吸收膳食中脂质能力减弱，从而缓解肝脏脂质蓄积和肝脏损伤。以仓鼠为模型的研究发现，使用抗生素治疗4周能够缓解高脂饮食诱导的葡萄糖不耐受、肝脏脂肪变性和炎症。抗生素治疗的仓鼠肝脏中CYP7B1水平上调，进一步引起牛磺-β-鼠胆酸水平的增加，抑制肠道FXR信号转导，说明抗生素治疗可改变肠道菌群组成，进一步影响BA受体信号，调节肝脏脂质代谢。肠道菌群通过调控肠道中BA的组成进一步调节脂质代谢，这一过程的关键物质是胆盐水解酶(BSH)，BSH是一种由肠道微生物代谢产生的能够催化水解结合胆盐的蛋白酶，其能催化FBA的释放。在以抗生素治疗或无菌动物为模型的研究中发现，经过肠道菌群移植后，肠道菌群多样性显著增高，能够产生BSH的菌群丰度上升，继而引起BA组成改变。
此外，鹅去氧胆酸(CDCA)能够激活FXR信号，使微粒体三酰甘油转运蛋白(MTP)和载脂蛋白B(ApoB)的表达量降低，进一步减少脂蛋白的生成。茶褐蛋白能够抑制小鼠与人类肠道内与BSH活性相关的微生物，提高BA的水平，进而抑制肠道FXR-FGF15信号通路，降低肝脏CHOL含量和减少脂肪生成。
3.3 肠道菌群通过控制SCFAs水平调节脂质代谢
SCFAs是肠道菌群将不能被动物机体消化的碳水化合物(未消化的膳食纤维、不可消化的糖类)分解之后的发酵产物，主要为乙酸、丙酸和丁酸(占SCFAs总含量的95%)。肠道菌群处于平衡状态时，SCFAs在结肠中浓度最高。肠道中的双歧杆菌、链球菌、乳酸杆菌等肠道菌群均能产生大量SCFAs。产生的SCFAs可被盲肠、结肠、直肠吸收，进入肠系膜静脉，通过门静脉最终进入肝脏。SCFAs除参与调节能量、脂质、葡萄糖和CHOL的代谢外，还有助于促进TG储存在脂肪组织中，并且可发挥免疫功能；此外，其还在肥胖及相关代谢紊乱的病理过程中发挥重要作用。SCFAs作为肠道菌群的主要代谢产物，可通过激活SCFAs受体和调节胃肠道激素水平等方式 调控肝脏脂质代谢。
研究表明，肥胖个体的肠道菌群产生的SCFAs是非肥胖个体的2倍，丙酸盐所占的比例最大。在肝脏中，乙酸和丁酸是脂肪和CHOL生成的主要底物，而丙酸可能抑制脂肪DNL和CHOL生成过程。在生理条件下，乙酸和丙酸等SCFAs可以抑制脂肪分解，导致脂肪组织向肝脏的FFA通量减少，但在脂肪肝中观察到相反的表型，而在饮食中补充丙酸可防止NAFLD患者体重增加和脂肪在肝脏堆积。除此之外，SCFAs还可以充当信号分子，如乙酸可通过SCFAs受体(GPR43)诱导胰岛素等抗脂解激素活性升高，进而改善葡萄糖和脂质代谢；丁酸和丙酸可激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)，促进机体的能量消耗，减少肝脏TG的积累。
SCFAs还可以调控胃肠道激素，摄入丙酸能使血浆酪酪肽(PYY)和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)含量增加，降低食欲。基于啮齿动物模型的研究发现，SCFAs可通过与GPR41和GPR43结合，刺激肠道内分泌细胞分泌PYY和GLP-1，从而降低食欲减少食源性脂肪的摄入，最终减少脂质在肝脏中的蓄积。此外，补充SCFAs后机体体重减轻、肝脏脂质含量趋向正常水平并可以改善糖代谢，其机制均与PYY和GLP-1的释放和分泌增强有关。然而，有必要进一步研究与生理相关的SCFAs混合物对GLP-1和PYY分泌的影响及其在人体中的代谢机制。SCFAs不仅可刺激某些肠道激素，如PYY、GLP-1和GLP-2等的分泌，还可激活不同组织中特定的受体或与受体结合来调节激素的分泌(例如激活GPCR41和GPCR43及释放GLP-1)，因此肠道微生物群及其代谢产物可调节肠内分泌细胞功能和激素水平，最终调节机体食物摄入量、营养物质吸收和肝脏脂质代谢。
3.4 肠道菌群通肠道屏障功能调节脂质代谢
健康的肠上皮能够形成一个密闭的物理屏障，肠黏膜屏障能吸收水和必需营养物质，同时也可防止内源性毒素的损伤。非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和NAFLD 患者体内的炎症变化可能是由于肠道通透性增加所引起的。紧密连接蛋白是影响肠道通透性最重要的生理和病理调节因子之一，与上皮细胞紧密相邻，可防止细菌进入肠黏膜和血液。而益生菌通过蛋白激酶C信号途径使ZO-2连接蛋白表达量增加和重新分布，使被破坏的紧密连接得到修复。相反，当宿主受到病毒、细菌感染或者肠外伤时，则会引起肠道微生物失衡，导致紧密连接蛋白结构破坏，肠屏障功能减弱，通透性增加，随之而来的炎症信号造成肠道细胞损伤，严重时会导致病原体进入血液循环。此外，肠道菌群的代谢产物也可维持肠道屏障完整性和肠道稳态，如厚壁菌门细菌产生的SCFAs、BA、三甲胺等代谢产物可参与维持能量平衡和调节细胞膜功能；空肠弯曲杆菌产生的多胺可参与维持肠道上皮细胞和肠道屏障完整性及调节肠道通透性。因此，肠道菌群可作为生物屏障与其他屏障共同维持肠道屏障功能，避免内毒素等其他致病因素进入肠道内，降低肝脏损伤的风险。
4 补充有益菌，改善肝脏脂质代谢紊乱
对机体有益的菌株统称为有益菌，不同种属的细菌在肠道内相互影响，当适量的有益菌进入机体并在肠道内定植时，其可调节肠道内菌群平衡，维护肠道健康。而当大量有害菌富集在肠道内，可颉颃有益菌的生长，加强致病原对肠道的损伤并削弱肠道屏障功能。因此，通过补充益生菌增强机体免疫力，调节免疫活性，降低血清CHOL水平，防治心脑血管等疾病的发生已成为目前预防和治疗疾病的热门手段。目前在食品和医药领域中已经有乳酸杆菌、双歧杆菌、革兰氏球菌等部分菌种应用于实践。在畜牧养殖生产的过程中，给机体补充不同的有益菌所产生的有益效果也不尽相同。如植物乳杆菌能与肠道内的某些致病菌竞争性生长，对肠道屏障功能具有保护作用，可以改善肠道炎症。相关性分析发现，与瘦肉型猪相比，肥肉型猪肠道内瘤胃球菌属、普雷沃氏菌属、拟杆菌属、粪球菌属等菌属的丰度更高，且差异显著。Chen C.Y.等研究结果表明，寇氏普氏菌富集在猪肠道内时可通过TLR4及mTOR 通路激活宿主的炎症反应并引起脂肪沉积；此外，将从猪粪便中分离出的寇氏普氏菌通过灌胃移植给小鼠后，发现小鼠也产生了肥胖表型，表明菌群是形成肥胖的重要参与者。给猪灌胃费氏丙酸杆菌的发酵超滤液，发现猪肠道内厚壁菌门数量减少和拟杆菌门数量增加，这两种菌的变化与肥胖显著相关。乳杆菌、丁酸梭菌、嗜黏蛋白阿克曼氏菌、鼠李糖乳杆菌等均可作为有益菌补充剂添加在饲料或饮水中饲喂动物，以维持肠道菌群稳态，维护动物机体健康。
5 总结与展望
作者：黄婷玉、宋汶羲等发表于《黑龙江畜牧兽医》2024年第11期。
